| CAS |
468740-43-4 |
| English Name |
BMS-536924 |
| Synonyms |
HY-10262;CS-0117;胰岛素样生长因子-1;受体拮抗剂 |
| Molecular Formula |
C25H26ClN5O3 |
| Molecular Weight |
479.96 |
| Solubility |
Soluble in DMSO |
| Purity |
≥98% |
| Appearance |
Light yellow to yellow Solid |
| Storage |
Powder:-20℃，2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| MDL |
MFCD14635360 |
| SMILES |
O=C1C(C2=NC3=CC(N4CCOCC4)=CC(C)=C3N2)=C(C=CN1)NC[C@@H](O)C5=CC=CC(Cl)=C5 |
| Target Point |
IGF-1R |
| Passage |
Protein Tyrosine Kinase/RTK |
| Background |
BMS-536924 is an ATP-competitive IGF-1R/IR inhibitor. |
| Biological Activity |
BMS-536924 (CS-0117)是一种ATP竞争性的IGF-1R抑制剂，IC50为100 nM，对Mek， Fak，和Lck也具有适中的抑制活性，但对Akt1，和MAPK1/2几乎无抑制活性。[1] |
| IC50 |
Insulin Receptor: 73nM;IGF-1R: 100nM[1] |
| In Vitro |
BMS-536924抑制FAK和Lck，IC50分别为 150 nM 和341 nM。BMS-536924抑制细胞增生，并干扰Akt和MAPK磷酸化。[1] BMS-536924抑制MCF10A 细胞中IGF-I刺激的IGF-1R信号，并阻断CD8-IGF-1R-MCF10A中基本的IGF-1R活性。MCF10A细胞与1 μM BMS-536924预培养完全阻断IGF-I刺激IGF-1R磷酸化的能力。IGF-I刺激导致ERK1/2，GSK3β，和Akt磷酸化增加。BMS-536924抑制该配体诱导的磷酸化。BMS-536924处理CD8-IGF-1R-MCF10A细胞剂量依赖性抑制磷酸化作用，0.01 μM 和0.1 μM浓度下部分抑制，1 μM浓度下对受体完全抑制。磷酸化IGF-1R的最大抑制最早在培养10分钟后可以观察到。BMS-536924的加入时间依赖性抑制起始1小时的Akt磷酸化。到48小时，Akt活性被完全阻断。[2] BMS-536924处理在一系列癌细胞系，包括TC32，HT1080/S，SK-LMS-1，H513和CTR细胞中表现出抗增殖活性。Rh41 和Rh36细胞系中，pIGF-1R/pIR基于IGF-I/胰岛素刺激被活化，而该活化作用被BMS-536924以相同效能被抑制。BMS-536924处理Rh41细胞，上调程序性细胞死亡4(PDCD4)的表达，和聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)与caspase-3的裂解。[3] |
| In Vivo |
BMS-536924以100-300 mpk口服给药强烈抑制IGR-1R Sal肿瘤模型。在未改造的Colo205人结肠癌模型中也能观察到这种功效。BMS-536924口服给药，一天一次，3个疗程(100-300 mpk)，或一天两次，1个疗程(50，100 mpk)在该肿瘤模型中证实了抗肿瘤活性。口服葡萄糖耐受测试(OGTT)表明100 mpk(b.i.d.)引起葡萄糖负荷后胰岛素水平显著提高。BMS-536924的药动学参数，通过多聚(乙二醇)400 和水(80:20 v/v)口服给药，在小鼠，大鼠，狗，和猴子中测定。在所有物种中有明显良好的生物利用度。在啮齿动物中逐渐增加口服剂量，可以观察到显著的非线性药代动力学。[1] BMS-536924(100mg/kg)处理两周后，使CD8-IGF-1R-MCF10A细胞的移植瘤体积减少到76%。[2]70 mg/kg BMS-536924口服给药显著抑制(TGBC-1TKB 细胞)接种的裸鼠体内肿瘤生长。BMS-536924上调移植瘤的细胞凋亡。治疗对小鼠死亡时的体重或葡萄糖水平没有不良影响，这表明其毒性耐受。[4] |
| Cell Experiment |
Cell lines: TC32，HT1080/S，SK-LMS-1，H513 和 CTR细胞; Concentrations: 10 nM - 5 μM; Incubation Time: 72小时[3] |
| Animal Experiment |
Animal Models: TGBC-1TKB细胞皮下注射到裸鼠体内; Dosages: 70 mg/kg; Administration: 口服，每天一次，持续2周[4] |
| Kinase Experiment |
1×106 pBabe-MCF10A细胞接种到60-mm培养皿。24小时后，将培养基更换为无血清培养基，在37 °C 下过夜培养24小时。然后将细胞在包含或不含1 uM BMS-536924的无血清培养基中预培养1小时，接下来用IGF-I(50 ng/mL)刺激10分钟。细胞单层用PBS清洗两次，采集用于免疫印记分析。[2] |
| Data Literature Source |
[1] Wittman M，et al. J Med Chem，2005，48(18)，5639-5643
[2] Litzenburger BC，et al. Clin Cancer Res，2009，15(1)，226-237
[3] Huang F，et al. Cancer Res，2009，69(1)，161-170
[4] Hirokazu Ohashi，et al. Cancer Sci，2012，103(2)，252-261 |
| Unit |
Bottle |
| Specification |
5mg 10mg |
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