| CAS |
937174-76-0 |
| English Name |
GSK 690693 |
| Synonyms |
GSK690693;GSK-690693 |
| Molecular Formula |
C21H27N7O3 |
| Molecular Weight |
425.48 |
| Solubility |
Soluble in DMSO |
| Purity |
≥98% |
| Appearance |
Light yellow to yellow Solid |
| Storage |
Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| MDL |
MFCD14105605 |
| SMILES |
CC(O)(C)C#CC1=NC=C(OC[C@@H]2CNCCC2)C3=C1N=C(C4=NON=C4N)N3CC |
| Target Point |
AMPK;Akt |
| Passage |
PI3K/Akt/mTOR;Epigenetics |
| Background |
GSK-690693 is a broad-spectrum Akt inhibitor. |
| Biological Activity |
GSK-690693 是一种广谱的 Akt 抑制剂，作用于 Akt1/2/3，IC50 值分别为 2/13/9 nM；PKA，PrkX 和 PKC 对其也比较敏感。[1-3] |
| In Vitro |
对于Akt同种型，GSK690693对其他家族的大多数激酶具有很高的选择性。然而，GSK690693对AGC激酶家族成员的选择性较低，包括PKA，PrkX和PKC同工酶，IC50分别为24 nM，5 nM和2-21 nM。 GSK690693还有效抑制CAMK家族的AMPK和DAPK3，IC50分别为50 nM和81 nM，来自STE家族的PAK4，5和6，IC50分别为10 nM，52 nM和6 nM。 GSK690693抑制肿瘤细胞中GSK3β的磷酸化，IC50范围为43 nM至150 nM。 GSK690693处理导致转录因子FOXO3A的核积累的剂量依赖性增加。 GSK690693有效抑制T47D，ZR-75-1，BT474，HCC1954，MDA-MB-453和LNCaP细胞的增殖，IC50分别为72 nM，79 nM，86 nM，119 nM，975 nM和147 nM 。 GSK690693处理在LNCaP和BT474细胞中诱导浓度> 100 nM的细胞凋亡[1]。与AKT在细胞存活中的作用一致，GSK690693在敏感的ALL细胞系中诱导细胞凋亡[2]。 |
| In Vivo |
单次施用GSK690693以剂量和时间依赖性方式抑制人乳腺癌(BT474)异种移植物中的GSK3β磷酸化。类似地，GSK690693诱导Akt底物，PRAS40和FKHR/FKHRL1的磷酸化降低。 GSK690693还导致血糖急剧增加，在给药后8至10小时返回基线。施用GSK690693诱导体内磷酸化Akt底物的减少，并有效抑制人SKOV-3卵巢，LNCaP前列腺和BT474和HCC-1954乳腺癌异种移植物的生长，在剂量为60％时，最大抑制率为58％至75％。 30毫克/千克/天[1]。无论涉及Akt活化的机制如何，GSK690693都显示出功效。 GSK690693在延迟表达膜结合的组成型活性形式的Akt的Lck-MyrAkt2小鼠中的肿瘤进展方面最有效[3]。 |
| Cell Experiment |
将细胞以密度铺板，使得未处理的细胞在3天测定过程中以对数方式生长。简而言之，将细胞接种在96孔或384孔板中并孵育过夜。然后用GSK690693(范围从30μM-1.5nM)处理细胞并孵育72小时。使用CellTiter Glo试剂测量细胞增殖。使用适用于Microsoft Excel的XLFit曲线拟合工具分析数据。通过将数据拟合到Eq，2获得IC 50值。 |
| Animal Experiment |
通过在8至12周龄的CD1 Swiss Nude小鼠(LNCaP)中注射肿瘤细胞悬液(HCC1954，MDA-MB-453和LNCaP)或肿瘤片段(BT474，SKOV-3和PANC1)sc来启动肿瘤。，SKOV-3和PANC1)或SCID小鼠(HCC1954，MDA-MB-453和BT474)。当肿瘤达到100至200mm 3的体积时，将小鼠随机分组，每组分成8至12只小鼠。通过ip施用，每天一次以10，20和30mg/kg施用GSK690693。在研究完成时通过吸入CO 2使动物安乐死。使用以下等式每周两次测量肿瘤体积：肿瘤体积(mm 3)=(长度×宽度2)/ 2。结果报告为治疗第21天的抑制％= 100×[1-(药物处理群体的平均生长/载体处理的对照群体的平均生长)]。使用双尾t检验进行统计分析。 |
| Kinase Experiment |
His标记的全长Akt1，2或3表达并从杆状病毒中纯化。用纯化的PDK1进行活化以磷酸化Thr308并纯化MK2以磷酸化Ser473。为了更准确地测量Akt的时间依赖性抑制，将活化的Akt酶与GSK690693在室温下以各种浓度温育30分钟，然后在加入底物开始反应之前。最终反应含有5nM至15nM Akt1，2和3种酶; 2μMATP; 0.15μCi/μL[γ-33P] ATP; 1μM肽(生物素 - 氨基己酸-ARKA-ERAYSFGHHA-酰胺); 10mM MgCl2; 25mM MOPS(pH 7.5); 1 mM DTT; 1 mM CHAPS;和50mM KCl。将反应物在室温下温育45分钟，然后用含有EDTA(终浓度，2mg/mL珠和75mM EDTA)的PBS中的Leadseeker珠终止。然后将板密封，使珠子沉降至少5小时，并使用Viewlux成像仪定量产物形成。 |
| Data Literature Source |
[1]. Rhodes N，et al. Characterization of an Akt kinase inhibitor with potent pharmacodynamic and antitumor activity. Cancer Res，2008，68(7)，2366-2374.
[2]. Levy DS，et al. AKT inhibitor，GSK690693，induces growth inhibition and apoptosis in acute lymphoblastic leukemia cell lines. Blood，2009，113(8)，1723-1729.
[3]. Altomare DA，et al. GSK690693 delays tumor onset and progression in genetically defined mouse models expressing activated Akt. Clin Cancer Res，2010，16(2)，486-496 |
| Unit |
Bottle |
| Specification |
5mg 10mg |
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