| CAS |
943319-70-8 |
| Chinese Name |
帕纳替尼 |
| English Name |
Ponatinib |
| Synonyms |
AP24534 |
| Molecular Formula |
C29H27F3N6O |
| Molecular Weight |
532.57 |
| Solubility |
Soluble in DMSO |
| Purity |
HPLC≥98% |
| Appearance |
Light yellow to yellow Solid |
| Storage |
Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| EC |
EINECS 1308068-626-2 |
| MDL |
MFCD17215203 |
| SMILES |
CC1=C(C=C(C=C1)C(NC2=CC(C(F)(F)F)=C(C=C2)CN3CCN(CC3)C)=O)C#CC4=CN=C5N4N=CC=C5 |
| Target Point |
Bcr-Abl;PDGFRα;VEGFR2;FGFR1;Src |
| Passage |
Angiogenesis; Protein Tyrosine Kinase/RTK |
| Background |
It is a potent, multi-target kinase inhibitor that inhibits Abl, PDGFRα, VEGFR2, FGFR1 and Src. |
| Biological Activity |
Ponatinib是一种有效的，可口服的多靶点激酶抑制剂，抑制Abl，PDGFRα，VEGFR2，FGFR1 和 Src 的 IC50 分别为0.37 nM， 1.1 nM，1.5 nM，2.2 nM和5.4 nM。[1-3] |
| IC50 |
VEGFR2:1.5nM;PDGFRα:1.1nM;FGFR1:2.2nM;c-Kit:12.5nM [1-3] |
| In Vitro |
Ponatinib(AP24534)有效抑制天然ABL(IC50：0.37nM)，ABLT315I(IC50：2.0nM)和其他临床上重要的ABL激酶结构域突变体(IC50：0.30-0.44nM)。 Ponatinib还抑制SRC(IC50：5.4nM)和受体酪氨酸激酶的VEGFR，FGFR和PDGFR家族成员。 Ponatinib有效抑制表达天然BCR-ABL的Ba/F3细胞的增殖(IC50：0.5nM)。所有测试的BCR-ABL突变体对Ponatinib(IC50：0.5-36 nM)仍然敏感，包括BCR-ABLT315I(IC50：11 nM)[1]。 Ponatinib(AP24534)抑制FLT3，KIT，FGFR1和PDGFRα的体外激酶活性，IC50值分别为13，13，2和1nM。 Ponatinib以剂量依赖性方式抑制所有4种RTK的磷酸化，IC50值在0.3至20nM之间。与这些激活受体在驱动白血病发生中重要的一致，Ponatinib也有效抑制所有4种细胞系的活力，IC50值为0.5至17nM。相反，抑制RS4的IC50;表达天然(未突变的)FLT3的11个细胞超过100nM [2]。 |
| In Vivo |
在其中小鼠注射Ba / F3 BCR-ABLT315I细胞的存活模型中，以高达300mg / kg的剂量施用达沙替尼对存活时间没有影响。相比之下，使用Ponatinib(AP24534)治疗可以剂量依赖的方式延长生存期。 Ponatinib以5，15和25mg / kg口服给药19天，将中位存活时间延长至19.5，26和30天，分别与载体治疗小鼠的16天相比(所有三个剂量水平p <0.01)。在异种移植模型中进一步评估Ponatinib(AP24534)的抗肿瘤活性，其中将Ba / F3 BCR-ABLT315I细胞皮下注射到小鼠中。与载体治疗的小鼠相比，Ponatinib以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长，每日口服10和30mg / kg时肿瘤生长受到显著抑制(％T / C分别为68％和20％;两种剂量水平均p <0.01)。每日口服50mg / kg Ponatinib引起显著的肿瘤消退(％T / C = 0.9％，p <0.01)，与治疗开始时相比，最终测量的平均肿瘤体积减少96％。在研究期间，Ponatinib在所有有效剂量水平下都具有良好的耐受性;对于10，30和50mg / kg剂量组，体重的最大降低分别<5％，<5％和<12％，没有明显毒性的迹象[1]。将Ponatinib(1-25mg / kg)口服给药，每天一次，持续28天，给予携带MV4-11异种移植物的小鼠。 Ponatinib以剂量依赖性方式有效抑制肿瘤生长。施用1mg / kg(测试的最低剂量)导致肿瘤生长的显著抑制(TGI = 46％，P <0.01)，并且2.5mg / kg或更大剂量导致肿瘤消退[2]。 |
| Cell Experiment |
将Ba/F3细胞系分布在96孔板(4×103细胞/孔)中，并与升高浓度的Ponatinib孵育72小时。使用的抑制剂范围是：对于表达BCR-ABL的细胞为0-625nM，对于BCR-ABL阴性细胞为0-10，000nM。使用基于甲硫基磺酸盐(MTS)的活力测定法测量增殖。 IC50值报告为一式四份进行的三次独立实验的平均值。对于使用CML或正常原代细胞的细胞增殖实验，将单核细胞接种于96孔板(5×104细胞/孔)中，梯度浓度的Ponatinib(0-1000nM)在补充有10％FBS，L-谷氨酰胺的RPMI中，青霉素/链霉素和100μMβ-巯基乙醇。孵育72小时后，通过对细胞进行MTS测定来评估细胞活力[1]。 |
| Animal Experiment |
小鼠[1]对于Ba/F3存活模型，将表达天然BCR-ABL或BCR-ABLT315I的Ba/F3细胞注射到雌性SCID小鼠的尾静脉中(100μL的1×107细胞/ mL无血清悬浮液)介质)。开始72小时后，通过用载体(25mM柠檬酸盐缓冲液，pH 2.75)，Ponatinib或达沙替尼口服管饲法每天一次处理小鼠，连续19天。根据IACUC指南牺牲濒死动物。在尸检时，由于肿瘤细胞浸润，小鼠有明显的脾肿大。使用Kaplan-Meier方法分析存活数据，并且使用Log-rank测试评估统计显著性，比较每个治疗组与媒介物组的存活时间。对于Ba/F3肿瘤模型，将Ba/F3 BCR-ABLT315I细胞皮下植入雌性裸鼠的右胁腹(100μL在无血清培养基中的1×10 7细胞/ mL细胞悬浮液)。当平均肿瘤体积达到约500mm 3时，将小鼠随机分配至治疗组。用载体(25mM柠檬酸盐缓冲液，pH 2.75)或Ponatinib口服管饲法每天一次处理小鼠，连续19天。计算肿瘤体积(mm 3)。 |
| Data Literature Source |
[1]. O'Hare T，et al. AP24534，a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia，potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell，2009，16(5)，401-412.
[2]. Gozgit JM，et al. Potent activity of ponatinib (AP24534) in models of FLT3-driven acute myeloid leukemia and other hematologic malignancies. Mol Cancer Ther，2011，10(6)，1028-1035.
[3]. Uchida T，et al. Hes1 upregulation contributes to the development of FIP1L1-PDGRA-positive leukemia in blast crisis. Exp Hematol. 2014 May;42(5):369-379.e3. |
| Unit |
Bottle |
| Specification |
10mg 50mg 100mg |
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