| CAS |
718630-59-2 |
| English Name |
PHA-793887 |
| Synonyms |
PHA793887 |
| Molecular Formula |
C19H31N5O2 |
| Molecular Weight |
361.48 |
| Solubility |
Soluble in DMSO |
| Purity |
≥98% |
| Appearance |
White to yellow Solid |
| Storage |
Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| MDL |
MFCD17169992 |
| SMILES |
CC(C)CC(NC1=NNC2=C1CN(C(C3CCN(C)CC3)=O)C2(C)C)=O |
| Target Point |
CDK |
| Passage |
Cell Cycle |
| Background |
PHA-793887 is a potent, ATP-competitive CDK inhibitor. |
| Biological Activity |
PHA-793887 是一种有效的, ATP 竞争性的 CDK 抑制剂, 可抑制 Cdk2, Cdk1, Cdk4 和 Cdk9 的活性, IC50 值分别为 8 nM, 60 nM, 62 nM 和 138 nM, 同时可抑制糖原合酶激酶 3β (GSK-3β) , IC50 值为 79 nM。[1-4] |
| IC50 |
Cdk5/p25:5nM (IC50) cdk2/cyclin A:8nM (IC50) CDK2/cyclinE:8nM (IC50) CDK7/cyclin H:10nM (IC50) Cdk1/cyclin B:60nM (IC50) Cdk4/cyclin D1:62nM (IC50) CDK9/cyclinT1:138nM (IC50) GSK-3β:79nM (IC50) [1-4] |
| In Vitro |
在A2780肿瘤细胞系中，PHA-793887部分抑制1μM的Rb磷酸化，几乎完全抑制3μM的Rb磷酸化。 PHA-793887(1μM)部分抑制A2780肿瘤细胞系中Cdk2底物Rb和NPM的磷酸化。 PHA-793887(6μM)显着抑制MCF7细胞系中的Rb和NPM磷酸化[1]。 PHA-793887在体外显示针对白血病细胞系的细胞毒活性，IC50范围为0.3至7μM。在菌落测定中，PHA-793887对白血病细胞系具有高度细胞毒性，IC50 <0.1μM。 PHA-793887诱导细胞周期停滞，抑制Rb和核磷蛋白磷酸化，并在0.2至1μM的低剂量下调节细胞周期蛋白E和cdc6表达，并在5μM的最高剂量下诱导细胞凋亡。 PHA-793887是几种cdk的新型抑制剂，包括cdk1，cdk2，cdk4，cdk5，cdk7和cdk9，IC50在5到140 nM范围内[3]。 |
| In Vivo |
PHA-793887在CD-1裸鼠中以30mg / kg的剂量在15mg / kg至75％的剂量下诱导50％的肿瘤生长抑制。 PHA-793887(30mg / kg，iv)也诱导CD-1小鼠皮肤中58-基因组的显着下调[1]。 PHA-793887(20mg / kg，iv)在HL60模型中诱导肿瘤消退。在K562模型中，PHA-793887显着降低肿瘤生长。此外，PHA-793887(20 mg / kg，iv)在体内移植物中抑制人原发性白血病的生长[3]。 |
| Cell Experiment |
使用Alamar蓝色活体染料进行细胞毒性测定。对于每个细胞系，进行初步剂量 - 反应曲线以建立细胞浓度范围，给出与荧光的线性关系。对于细胞系，在存在或不存在增加剂量的药物(0.01-10μM)的情况下，将5，000至20，000个细胞接种在96孔板中的200μL完全培养基中。对于ALL-2和AML-PS白血病，将10×10 5个细胞/孔接种在StemSpanSFEM培养基中并用相同范围的药物浓度处理。在存在或不存在1μg/ mL植物血凝素或生长因子混合物(50ng / mL干细胞因子，每种粒细胞 - 巨噬细胞集落20ng / mL)的情况下，将外周血单核细胞和脐带血CD34 +细胞以1×10 5细胞/孔接种。 - 刺激因子，粒细胞集落刺激因子，白细胞介素-3，白细胞介素-6和3U / mL促红细胞生成素)。在所有情况下，培养48小时后，加入1/10体积的Alamar蓝溶液并孵育过夜。然后在荧光计中读取板，激发波长为535nm，发射波长为590nm。在没有细胞减去背景荧光后，将细胞毒性计算为相对于未处理对照的荧光百分比。 |
| Animal Experiment |
将107个HL60和K562细胞皮下接种在SCID小鼠中。每组7只小鼠随机分配动物。 PHA-793887以20mg / kg静脉内(IV)每天一次给药，在HL60模型中持续10天(从第9天至第18天)并且具有两个5天周期(从第9天至第13天并且来自第17天至第21天)在携带K562的小鼠中。从第9天开始，在K562异种移植模型中连续9天口服施用Glivec。每周两次评估肿瘤生长和净体重。根据下式计算肿瘤重量：肿瘤重量=长度(mm)×宽度2(mm)/ 2。抗癌治疗的效果被确定为肿瘤指数生长开始的延迟。该延迟(T-C值)定义为治疗肿瘤(T)和对照组(C)达到预定大小所需的中位时间(以天计)的差异。基于体重减轻来评估毒性。 |
| Data Literature Source |
[1]. Locatelli G， et al. Transcriptional analysis of an E2F gene signature as a biomarker of activity of the cyclin-dependent kinase inhibitor PHA-793887 in tumor and skin biopsies from a phase I clinical study. Mol Cancer Ther. 2010 May; 9 (5) :1265-73.
[2]. Massard C， et al. A first in man， phase I dose-escalation study of PHA-793887， an inhibitor of multiple cyclin-dependent kinases (CDK2， 1 and 4) reveals unexpected hepatotoxicity in patients with solid tumors. Cell Cycle. 2011 Mar 15; 10 (6) :963-70. Epub 2011 Mar 15.
[3]. Alzani R， et al. Therapeutic efficacy of the pan-cdk inhibitor PHA-793887 in vitro and in vivo in engraftment and high-burden leukemia models. Exp Hematol. 2010 Apr; 38 (4) :259-269.e2.
[4]. Brasca MG， et al. Optimization of 6，6-dimethyl pyrrolo[3，4-c]pyrazoles: Identification of PHA-793887， a potent CDK inhibitor suitable for intravenous dosing. Bioorg Med Chem. 2010 Mar 1; 18 (5) :1844-53. |
| Unit |
Bottle |
| Specification |
2mg 10mM*1mL in DMSO 5mg 10mg |
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