| CAS |
285983-48-4 |
| Chinese Name |
达马莫德 |
| English Name |
Doramapimod |
| Synonyms |
达马莫德;多马莫德;p38MAPK抑制剂; |
| Molecular Formula |
C31H37N5O3 |
| Molecular Weight |
527.66 |
| Solubility |
Soluble in DMSO |
| Purity |
≥99% |
| Appearance |
White to off-white Solid |
| Storage |
Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| EC |
EINECS 1308068-626-2 |
| MDL |
MFCD09752957 |
| SMILES |
O=C(NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C2=CC=C(C)C=C2)NC3=C4C=CC=CC4=C(OCCN5CCOCC5)C=C3 |
| Target Point |
p38 MAPK |
| Passage |
MAPK |
| Background |
Doramapimod is a potent p38α inhibitor |
| Biological Activity |
Doramapimod 是一种高效的 p38α 抑制剂，IC50 为 4 nM，也抑制 B-Raf 和 Abl，IC50 分别为 83 nM 和 14.6 μM[1-5]。 |
| IC50 |
IC50：83.4nM B-Raf);4nM(p38α);14600nM(Abl0)[1-5] |
| In Vitro |
Doramapimod(BIRB 796)是一种高效的p38α抑制剂，一种丝氨酸/苏氨酸丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，由于其在T细胞增殖和细胞因子产生中的作用，通常与炎症相关[1]。 Doramapimod(BIRB 796)是人p38 MAP激酶的皮摩尔抑制剂[2]。在用山梨糖醇刺激(渗透压休克)之前，将HEK293细胞与不同浓度的Doramapimod(BIRB 796)孵育30分钟或2小时，并通过测量其活性检查MAPKAP-K2的活化。 MAPKAP-K2活化在这些细胞中以时间依赖性方式被抑制，30分钟后表观IC50为30 nM或与Doramapimod预培养2小时后8 nM [3]。 |
| In Vivo |
Doramapimod(BIRB 796)加紫杉醇组(1.14±0.48 g)的平均异种移植重量轻于对照，Doramapimod或紫杉醇组(1.84±0.61，1.80±0.62和1.65±0.29 g)(P <0.05)在Athymic裸体中小鼠(BALB/c-nu/nu)。 Doramapimod，紫杉醇和Doramapimod加紫杉醇的抑制率分别为1.93％，9.93％和38％。重要的是，与对照组，紫杉醇或单独的Doramapimod相比，Doramapimod和紫杉醇的组合可显著抑制肿瘤生长[4]。 Doramapimod(BIRB 796)治疗略微降低血压(第7周166±7 mm Hg; P <0.05)，而SD大鼠血压正常(123±3 mm Hg)。尽管血压降低，未治疗和Doramapimod治疗的dTGR具有相似的心脏重量和心脏肥大指数(心脏 - 胫骨比)，与非转基因SD大鼠相比显著更高(310±6对307±6对比206±分别为5 mg/cm; P <0.05)[5]。 |
| Cell Experiment |
将人胚肾(HEK)293和HeLa细胞暴露于0.5M山梨糖醇30分钟或100ng/mL EGF 10分钟，然后在缓冲液A(50mM Tris-HCl，pH7.5，1mM EGTA，1mM)中裂解。 EDTA，1 mM原钒酸钠，10 mM氟化钠，50 mMβ-甘油磷酸钠，5 mM焦磷酸盐，0.27 M蔗糖，0.1 mM苯甲基磺酰氟，1％(v/v)Triton X-100)加0.1％(v/v)2-巯基乙醇和完全蛋白酶抑制剂混合物。将裂解物在4℃下以18，000×g离心5分钟，除去上清液，在液氮中快速冷冻，并在-20℃下储存直至使用。需要时，将细胞在没有或不含10μMSB203580或10μMPD184352或不同浓度的Doramapimod的情况下预培养1小时，持续时间如图[3]所示。 |
| Animal Experiment |
使用小鼠[4]无胸腺裸鼠(BALB/c-nu/nu)，6至8周龄，体重18至24g。在该研究中使用KBV200接种的裸鼠异种移植模型。简而言之，将收获的KBV200细胞(2×10 7个细胞/0.2mL /小鼠)皮下植入裸鼠的肩部。当肿瘤达到平均直径0.5 cm3时，将小鼠随机分成4组，并用以下方案治疗：1)盐水溶液(每3天×5); 2)紫杉醇(18mg/kg ip，每3天×5); 3)Doramapimod(10mg/kg po，每3天×5); 4)紫杉醇(18mg/kg ip，每3天×5)加Doramapimod(10mg/kg po，每3天×5，在注射紫杉醇前1小时给药)。每3天记录动物的体重和两个垂直肿瘤直径(A和B)，并根据下式估算肿瘤体积(V)：V =(π/ 6)[(A + B))/ 2] 3。根据肿瘤体积和植入时间绘制肿瘤生长和体重的曲线。当对照组中的平均肿瘤重量超过1g时，将小鼠麻醉并杀死。从小鼠切下肿瘤组织，测量它们的重量。生长抑制率(IR)根据下式计算：IR = [1-(实验组的平均肿瘤重量/对照组的平均肿瘤重量)]×100％。大鼠[5]使用雄性转基因dTGR(RCC Ltd)和年龄匹配的非转基因Sprague-Dawley(SD)大鼠(MDC)。执行2种不同的协议。在方案2中，分析未处理的dTGR(n = 15)，dTGR + BIRB796(饮食中每天30mg/kg，持续3周; n = 11)和SD(每组n = 8)。通过尾套每周测量收缩压。从第5周到第7周在代谢笼中收集二十四小时的尿样。在第7周收集血清。通过临床常规测定测量血清肌酸酐和胱抑素C.通过酶联免疫吸附测定法测定尿大鼠白蛋白。方案2的目的是关注电生理学改变和死亡率。研究未治疗的dTGR(n = 10)，dTGR + BIRB796(n = 10)和SD(n = 10)大鼠至第8周。在异氟烷麻醉下在第7周进行心脏磁场作图(CMFM)。进行超声心动图检查。 |
| Kinase Experiment |
在含有20mM Bis-Tris丙烷，pH 7.0，2mM EDTA，0.01％(w/v)NaN 3和0.15％(w/v)正辛基葡糖苷的缓冲液中进行结合研究。在配备有停止流量控制器的Kintech荧光检测器系统上收集SK＆F 86002与p38 MAP激酶结合的动力学数据。数据同时适合描述动态结合的适当方程式，用于简单的一步结合机制。针对未结合配体的背景荧光校正BIRB 796的荧光类似物结合的数据。使用SLM Aminco Bowman Series 2 Model SQ-340荧光检测器将交换曲线测定作为两个半反应进行。在第一个半反应中，将p38 MAP激酶和SK＆F 86002预孵育3分钟。在第二个半反应中，将p38 MAP激酶与Doramapimod预孵育60分钟。对于第一次半反应，观察到荧光探针的净离解，并且观察到第二次半反应的净关联。来自两个半反应的原始数据同时适合描述简单竞争抑制的等式。通过用组成型活性重组MKK6(通过将两个活化残基Ser189和Thr193诱变为Glu残基制备)预处理p38。纯化活化的p38并用作标准激酶活性测定中的酶来源，监测放射性磷酸盐掺入重组人MAPKAP k2中。细胞试验遵循公开的程序。简言之，在存在或不存在化合物的情况下，用1μg/ mL LPS刺激人THP.1细胞，然后使用商业ELISA kitkinase测定释放的TNF [2]。 |
| Data Literature Source |
[1]. Dietrich J，et al. The design，synthesis，and evaluation of 8 hybrid DFG-out allosteric kinase inhibitors: a structural analysis of the binding interactions of Gleevec，Nexavar，and BIRB-796. Bioorg Med Chem. 2010 Aug 1;18(15):5738-48
[2]. Pargellis C，et al. Inhibition of p38 MAP kinase by utilizing a novel allosteric binding site. Nat Struct Biol，2002，9(4)，268-272.
[3]. Kuma Y，et al. BIRB796 inhibits all p38 MAPK isoforms in vitro and in vivo. J Biol Chem，2005，280(20)，19472-19479.
[4]. He D，et al. BIRB796，the inhibitor of p38 mitogen-activated protein kinase，enhances the efficacy of chemotherapeutic agents in ABCB1 overexpression cells. PLoS One. 2013;8(1):e54181.
[5]. Park JK，et al. p38 mitogen-activated protein kinase inhibition ameliorates angiotensin II-induced target organ damage. Hypertension. 2007 Mar;49(3):481-9 |
| Unit |
Bottle |
| Specification |
10mg 50mg 100mg |
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