| CAS |
875446-37-0 |
| Chinese Name |
安塞曲匹 |
| English Name |
Anacetrapib |
| Synonyms |
MK-0859 |
| Molecular Formula |
C30H25F10NO3 |
| Molecular Weight |
637.51 |
| Solubility |
Soluble in DMSO |
| Purity |
≥98% |
| Appearance |
White to off-white Solid |
| Storage |
Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| EC |
EINECS 1312995-182-4 |
| MDL |
MFCD16294903 |
| SMILES |
O=C1O[C@@H]([C@@H](N1CC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C3=CC(C(C)C)=C(C=C3OC)F)C)C4=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C4 |
| InChIKey |
MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N |
| InChI |
InChI=1S/C30H25F10NO3/c1-14(2)22-11-23(25(43-4)12-24(22)31)21-6-5-18(28(32,33)34)9-17(21)13-41-15(3)26(44-27(41)42)16-7-19(29(35,36)37)10-20(8-16)30(38,39)40/h5-12,14-15,26H,13H2,1-4H3/t15-,26-/m0/s1 |
| PubChem CID |
11556427 |
| Target Point |
CETP |
| Passage |
Metabolic Enzyme&Protease |
| Background |
Anacetrapib is a potent CETP inhibitor. |
| Biological Activity |
Anacetrapib 是一种有效的 CETP 抑制剂，作用于 rhCETP 和 C13S CETP 突变型，IC50 分别为 7.9±2.5 nM 和 11.8±1.9 nM[1]。 |
| IC50 |
7.9±2.5nM(rhCETP)，11.8±1.9nM(CETPC13S)[1] |
| In Vitro |
Anacetrapib剂量依赖性地显著降低CE从HDL3向HDL2的转移(对于等于和高于0.1μM的浓度，P <0.001)。过量的Anacetrapib(25μM)分别使[14C] Torcetrapib(0.25μM)与固定化rhCETP结合的量减少82％和60％。在所有测试浓度(0.1，1，3和10μM)下，Anacetrapib使β-HDL的形成减少超过46％(P <0.001)[1]。 Anacetrapib(ANA)对PCSK9启动子活性的显著降低在3μM浓度(-22％，p <0.01)下检测到，并且在10μM时进一步降低至对照的68％。同样地，Anacetrapib以3μM浓度降低B11细胞的荧光素酶活性，并且在10μM时达到对照的最大降低38％。在10μM浓度下，Anacetrapib将PCSK9 mRNA水平降低至对照的60％，LDLR mRNA水平降低至对照的67％[2]。 |
| In Vivo |
在注射[3H]胆固醇标记的巨噬细胞(第0天)之前，仓鼠给予Anacetrapib 7天。 Anacetrapib治疗导致第0天HDL-C水平显著增加。在第3天，HDL部分的[3H]胆固醇放射性从Anacetrapib的对照值显著增加[1]。与载体对照相比，Anacetrapib(ANA)治疗适度提高血清总血清胆固醇水平~10％(p <0.05)并使血清LDL-C增加26％(p <0.05)[2]。在静脉内剂量为0.5mg/kg后，全身血浆清除率，稳态分布容积和终末半衰期的平均值分别为2.3mL/min/kg，1.1L/kg和12h。口服给药5mg/kg后，Anacetrapib的生物利用度为38％。暴露量(AUC)以小于剂量比例的方式从5 mg/kg的23μM h增加至500 mg/kg的362μM h。在此剂量范围内，峰值血浆水平(Cmax)范围为5至26μM，达到峰值血浆水平(Tmax)的时间范围为3至4.5小时[3]。 |
| Cell Experiment |
在处理之前，通过不同浓度的CETP抑制剂(例如Anacetrapib)将细胞接种在96孔板中过夜24小时。使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒测量细胞活力。在每个实验条件下评估四个孔[2]。 |
| Animal Experiment |
小鼠[2]在受控温度(72°F)和照明(12小时光照/黑暗循环)下饲养8周龄雄性C57BL/6J小鼠(4只动物/笼)。动物可以自由饮用高压灭菌的水和食物。在第一次体内研究中，在7天的适应期后，给小鼠喂食含有35％卡路里的脂肪和1.25％胆固醇的高脂肪高胆固醇饮食(HFHC)，持续两周。然后将小鼠分成两组(每组n = 8)，并通过口服强饲法给予每日50mg/kg的Anacetrapib剂量。对照组接受载体(0.5％甲基纤维素)。药物治疗持续7天。在第二次体内研究中，喂食正常饲料的小鼠用Anacetrapib(50mg/kg，n = 8)或载体(n = 8)处理10天。在药物治疗之前和之后禁食4小时后收集血清样品。最后一次给药后，处死所有动物以收集血清和肝组织。立即取出肝脏，切成小块，并储存在-80°C，用于RNA和蛋白质分离以及胆固醇测量。大鼠[3]体重为280至330g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠在研究前禁食过夜。在给药后4小时允许动物接触食物，但随意提供水。对于静脉内施用，四只大鼠通过先前植入股静脉的导管通过推注注射接受一剂Anacetrapib(剂量体积2.5mL/kg)，然后进行300μL盐水冲洗。将Anacetrapib的静脉内剂量配制在聚乙二醇300-水(7：3，v/v)中，浓度为0.2mg/mL。对于口服给药，四只大鼠通过口服强饲法接受剂量(给药体积2mL/kg)。这些5，50，100和500mg/kg的口服剂量分别以2.5，25，50和250mg/mL的浓度配制在Imwitor 742-Tween 80(1：1，w/w)中。在以下时间点将血液样品(0.3mL)收集到含EDTA的管中：给药前和0.083(仅静脉内)，给药后0.25，0.5，1，2，4，6，8，24和48小时。将血液样品储存在冰上，通过离心制备血浆。将血浆转移至96孔板中并在-70℃下储存直至分析。 |
| Kinase Experiment |
使用闪烁亲近测定试剂盒测量Dalcetrapib，Torcetrapib和Anacetrapib降低rhCETP和C13S CETP从HDL向LDL的CE转移的抑制效力(IC50)。简言之，将[3H] CE标记的HDL供体颗粒在纯化的CETP蛋白(终浓度0.5μg/ mL)和生物素化的LDL受体颗粒的存在下于37℃温育3小时。随后，加入含有液体闪烁混合物选择性结合生物素化LDL的链霉抗生物素蛋白偶联的聚乙烯基甲苯珠，并通过β计数[1]测量转移至LDL的[3H] CE分子的量。 |
| Data Literature Source |
[1]. Niesor EJ，et al. Modulating cholesteryl ester transfer protein activity maintains efficient pre-β-HDL formation and increases reverse cholesterol transport. J Lipid Res. 2010，51(12)，3443-3454.
[2]. Dong B，et al. CETP inhibitors downregulate hepatic LDL receptor and PCSK9 expression in vitro and in vivo through a SREBP2 dependent mechanism. Atherosclerosis. 2014 Aug;235(2):449-62.
[3]. Tan EY，et al. Pharmacokinetics，metabolism，and excretion of anacetrapib，a novel inhibitor of the cholesteryl ester transfer protein，in rats and rhesus monkeys. Drug Metab Dispos. 2010，38(3)，459-473. |
| Unit |
Bottle |
| Specification |
10mg |
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