| CAS |
860352-01-8 |
| Chinese Name |
(S)-5-(3-氟苯基)-N-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺 |
| English Name |
AZD-7762 |
| Molecular Formula |
C17H19FN4O2S |
| Molecular Weight |
362.42 |
| Solubility |
Soluble in DMSO |
| Purity |
≥98% |
| Appearance |
White to off-white Solid |
| Storage |
Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| MDL |
MFCD12406007 |
| SMILES |
O=C(N[C@@H]1CNCCC1)C2=C(C=C(S2)C3=CC=CC(F)=C3)NC(N)=O |
| InChIKey |
IAYGCINLNONXHY-LBPRGKRZSA-N |
| InChI |
InChI=1S/C17H19FN4O2S/c18-11-4-1-3-10(7-11)14-8-13(22-17(19)24)15(25-14)16(23)21-12-5-2-6-20-9-12/h1,3-4,7-8,12,20H,2,5-6,9H2,(H,21,23)(H3,19,22,24)/t12-/m0/s1 |
| PubChem CID |
11152667 |
| Target Point |
Checkpoint Kinase (Chk) |
| Passage |
Cell Cycle |
| Background |
AZD-7762 is a potent ATP-competitive cell cycle checkpoint kinase (Chk) inhibitor. |
| Biological Activity |
AZD-7762 是一种有效的ATP竞争性的Checkpoint kinase(Chk) 抑制剂，抑制Chk1的 IC50 为 5 nM[1-2]。 |
| IC50 |
Chk1:5nM;Chk2:5nM [1-2] |
| In Vitro |
AZD-7762有效抑制Chk1和Chk2，消除DNA损伤诱导的S和G2检查点，增强吉西他滨和拓扑替康的功效，并调节下游检查点途径蛋白。通过闪烁亲近测定法测量，AZD-7762有效抑制cdc25C肽的Chk1磷酸化，IC50为5nM。 AZD-7762的Ki确定为3.6nM。动力学表征表明AZD-7762结合Chk1的ATP结合位点，并且被认为以可逆的方式直接竞争ATP结合。 AZD-7762显示消除了喜树碱诱导的G2停滞，平均EC50为10 nM(n = 12)，最大消除范围为100 nM [1]。 |
| In Vivo |
在大鼠H460-DNp53异种移植研究中，AZD-7762(AZD7762)以剂量依赖性方式增强吉西他滨的抗肿瘤活性，随着剂量增加％T/C降低(48％和32％，10和20 mg/kg AZD-7762，分别)。在与伊立替康组合的小鼠异种移植研究中，用载体，单独的伊立替康，单独的AZD-7762或与伊立替康组合的AZD-7762处理SW620建立的肿瘤。单独给药的AZD-7762显示出不显著的抗肿瘤活性，而单独的伊立替康显示出惊人且显著的活性(％T/C随剂量增加分别为9和1)。与AZD-7762组合，％T/C分别显著增加至-66％和-67％[1]。 AZD7762与CX-5461的组合在体外和体内诱导Tp53-无效(Tp53 - / -)Eμ-Myc淋巴瘤细胞的癌细胞死亡[2]。 |
| Cell Experiment |
将SW620(每孔5.5×103)或MDA-MB-231(每孔5×103)细胞接种在96孔板中并孵育过夜。将细胞给药24小时，吉西他滨的9点滴定范围为0.01至100nM，有或没有恒定剂量的AZD-7762(300nM)。对照孔用单独的载体(0.1％DMSO)或300nM AZD-7762给药。 24小时后，除去培养基，仅将AZD-7762加回到先前用AZD-7762处理的孔中另外24小时。然后将细胞在无药物培养基中再培养72小时。通过MTS测定确定对细胞增殖的影响[1]。 |
| Animal Experiment |
小鼠和大鼠[1]使用雄性NCr小鼠和雄性大鼠。对于小鼠中的异种移植模型，收获肿瘤细胞，通过离心5分钟沉淀，并重悬于无菌PBS中。使用25号针头将细胞(3×103-6×106)以0.1至0.2mL的体积皮下植入小鼠的右侧腹部。在给予化合物之前，允许肿瘤生长至100至200mm 3的指定大小。对于大鼠中的异种移植模型，收获细胞，通过离心5分钟沉淀，并重悬于50％无菌PBS和50％基质胶中。在细胞植入前5天，大鼠接受5Gy全身辐射剂量以改善肿瘤生长。将H460-DNp53细胞(1×107)在异氟烷麻醉下用25号针头以0.2mL的体积皮下植入大鼠右侧。在施用AZD-7762之前，允许肿瘤生长至100至200mm 3的指定大小。通过尾静脉静脉内注射施用AZD-7762(10和20mg/kg)。使用循环时间表，治疗范围为三到五个周期。每个周期包括每3天施用标准药剂(吉西他滨或伊立替康)，然后递送AZD-7762。用电子卡尺测量肿瘤体积并计算。给小鼠[2] C57Bl/6小鼠静脉内注射PBS中的2×105Eμ-Myc B-淋巴瘤细胞，并在注射后8天用药理学抑制剂处理。继续治疗小鼠直至达到伦理终点;驼背姿势，荷叶边毛发，淋巴结肿大，呼吸困难，体重减轻超过起始体重的20％，行动不便或瘫痪。 AZN7762在工作日每天以20mg/kg在0.9％盐水中以10.3％ - 羟丙基-β-环糊精的形式腹膜内递送。 |
| Kinase Experiment |
对于动力学分析，使用过滤器结合测定。测定反应含有以下浓度的ATP [0-600μM(冷+ Ci [33P] ATP)，测定的Km]，Chk1(0.5nM)和AZD-7762(0，1.5，5，10nM)。将反应物在室温下温育20分钟，通过加入EDTA终止反应，转移至链霉抗生物素蛋白Flashplate，在室温下温育1小时，吸出，并用PBS洗涤孔。使用TopCount读数器对平板进行计数，并使用专有软件分析数据[1]。 |
| Data Literature Source |
[1]. Zabludoff SD，et al. AZD7762，a novel checkpoint kinase inhibitor，drives checkpoint abrogation and potentiates DNA-targeted therapies. Mol Cancer Ther. 2008 Sep;7(9):2955-66.
[2]. Quin J，et al. Inhibition of RNA polymerase I transcription initiation by CX-5461 activates non-canonical ATM/ATR signaling. Oncotarget. 2016 Aug 2;7(31):49800-49818. |
| Unit |
Piece |
| Specification |
5mg 10mM*1mL in DMSO 10mg 20mg |
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