CAS |
1268524-70-4 |
English Name |
JQ1 |
Synonyms |
;3mxf;UNII-1MRH0IMX0W;4flp; |
Molecular Formula |
C23H25ClN4O2S |
Molecular Weight |
456.99 |
Solubility |
Soluble in DMSO |
Purity |
≥98% |
Appearance |
White to yellow Solid |
Storage |
Powder:2-8℃,2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃,6 months;-80℃,1 year |
MDL |
MFCD22683748 |
SMILES |
O=C(C[C@H]1C2=NN=C(N2C3=C(C(C4=CC=C(C=C4)Cl)=N1)C(C)=C(S3)C)C)OC(C)(C)C |
InChIKey |
DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N |
InChI |
InChI=1S/C23H25ClN4O2S/c1-12-13(2)31-22-19(12)20(15-7-9-16(24)10-8-15)25-17(11-18(29)30-23(4,5)6)21-27-26-14(3)28(21)22/h7-10,17H,11H2,1-6H3/t17-/m0/s1 |
PubChem CID |
46907787 |
Target Point |
Epigenetic Reader Domain |
Passage |
Epigenetics |
Background |
(+)-JQ-1 is a BET bromodomain inhibitor. |
Biological Activity |
(+) -JQ-1 是一种 BET bromodomain 抑制剂, 抑制 BRD4 (1/2) 的 IC50 分别为 77 nM 和 33 nM[1]。 |
IC50 |
IC50: 77/33nM (BRD4(1/2) ) [1] |
In Vitro |
(+)- JQ1代表溴结构域BET家族的有效,高度特异性和Kac竞争性抑制剂。(+)- JQ1(100nM,48小时)促进细胞纺锤,扁平化和角蛋白表达增加所表现出的鳞状分化。(+)- JQ1(250 nM)诱导处理的NMC 797细胞中角蛋白的快速表达,与(-)- JQ1(250 nM)和载体对照相比,通过定量免疫组织化学测定。(+)- JQ1(250 nM)引发与(-)- JQ1(250 nM)相比,处理的NMC 797细胞的强(3+)角蛋白染色的时间依赖性诱导[1]。(+)- JQ1是BET家族共激活蛋白BRD4的有效噻东嗪抑制剂(Kd = 90nM),其通过MYC致癌基因的转录控制参与癌症的发病机理。(+)- JQ1的剂量范围研究表明H4Kac4结合的有效抑制,小鼠BRDT(1)的IC50值为10nM,人BRDT(1)的IC50值为11nM [2]。 |
In Vivo |
将具有已建立的肿瘤的匹配的小鼠组随机化为用(+)- JQ1(50mg / kg)或载体治疗,通过每日腹膜内注射施用。在随机化之前和治疗四天后,通过FDG-PET成像评估小鼠。用(+)- JQ1处理观察到FDG摄取显着降低。肿瘤体积测量证实JQ1治疗可减少肿瘤生长。(+)- JQ1的药代动力学研究在静脉内和口服给药后在CD1小鼠中进行。静脉内给药(5mg / kg)后(+)- JQ1的平均血浆浓度 - 时间曲线。静脉注射(+)- JQ1的药代动力学参数表现出优异的药物暴露(AUC = 2090hr * ng / mL)和约1小时的半衰期(T1 / 2)。口服给药后(+)- JQ1的平均血浆浓度 - 时间曲线(10mg / kg)。口服(+)- JQ1的药代动力学参数显示出优异的口服生物利用度(F = 49%),峰值血浆浓度(Cmax = 1180ng / mL)和药物暴露(AUC = 2090hr * ng / mL)[1]。 |
Cell Experiment |
将NUT中线癌患者细胞系(797和11060)接种在T-25烧瓶中,并在含有10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素的DMEM(797)或RPMI(11060)中生长。用250nM(+)- JQ1,250nM(-)- JQ1或等体积的DMSO(0.025%)处理细胞。在所需的时间点,将2×10 6个细胞在4℃以500×g旋转5分钟并用PBS洗涤。将沉淀重悬于1mL冷PBS中并逐滴加入,同时在15mL聚丙烯离心管中轻轻涡旋至9mL 70%乙醇。然后将固定的细胞在-20℃下冷冻过夜。第二天,将细胞在4℃下以500×g离心10分钟,并用3mL冷PBS洗涤。将细胞重悬于500μL碘化丙锭染色溶液(0.2mg / mL RNAse A,0.02mg / mL碘化丙啶,0.1%Triton-X的PBS溶液)中,并在37℃下孵育20分钟。然后将样品转移到冰上并在BD FACS Canto II上分析。生成直方图并使用FlowJo流式细胞术分析软件[1]进行细胞周期分析。 |
Animal Experiment |
小鼠[1]将具有确定肿瘤的小鼠的匹配群组随机化至用(+)- JQ1(50mg / kg)或载体治疗,通过每日腹膜内注射施用。对于静脉内尾静脉注射研究,用5mg / kg的单剂量(+)- JQ1处理雄性CD1小鼠(24-29g),对于口服管饲研究,用10mg / kg处理雄性CD1小鼠(24-29g)。在麻醉下用异氟醚以预定的时间间隔(0.033,0.083,0.25,0.5,1,2,4,5,8和24小时)通过眼眶后穿刺从动物中取出约150μL血液。每个时间点分析三只动物。将血液样品置于冰上并离心以在取样后15分钟内获得血浆样品(2000×g,4℃下5分钟)。将血浆样品储存在约-70℃直至进行分析。在整个研究过程中,小鼠可以免费获得食物和水。大鼠[2]用载体或(+)- JQ1(10mg / kg)处理成年雄性Sprague-Dawley大鼠。以1/100体重IP治疗。每天两次检查大鼠的死亡率并在第1,3,7,14和21天称重。治疗方案使用每天施用50mg / kg JQ1的4天,其余每天两次降至10mg / kg。该研究由于在一部分动物中出现不良反应。对于完成3周治疗的所有动物,如小鼠研究所述测定睾丸质量,精子活力和精子计数。简而言之,睾丸固定在Bouin's并为组织学做准备。另一半用温热的M16缓冲液切碎,用于精子计数和运动性研究。 |
Data Literature Source |
[1]. Filippakopoulos P, et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature. 2010 Dec 23; 468 (7327) :1067-73. [2]. Matzuk MM, et al. Small-molecule inhibition of BRDT for male contraception. Cell. 2012 Aug 17; 150 (4) :673-84. [3]. Peirs S, et al. Targeting BET proteins improves the therapeutic efficacy of BCL-2 inhibition in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2017 Feb 3. [4]. T gel L, et al. Dual Targeting of Bromodomain and Extraterminal Domain Proteins, and WNT or MAPK Signaling, Inhibits c-MYC Expression and Proliferation of Colorectal Cancer Cells. Mol Cancer Ther. 2016 Jun; 15 (6) :1217-26. [5]. Sahni JM, et al. Bromodomain and Extraterminal Protein Inhibition Blocks Growth of Triple-negative Breast Cancers through the Suppression of Aurora Kinases. J Biol Chem. 2016 Nov 4; 291 (45) :23756-23768. [6]. Nakamura Y, et al. Targeting of super-enhancers and mutant BRAF can suppress growth of BRAF-mutant colon cancer cells via repression of MAPK signaling pathway. Cancer Lett. 2017 Aug 28; 402:100-109. [7]. Bhattacharyya S, et al. Altered hydroxymethylation is seen at regulatory regions in pancreatic cancer and regulates oncogenic pathways. Genome Res. 2017 Nov; 27 (11) :1830-1842. [8]. Lv B, et al. Enhancement of adenovirus infection and adenoviral vector-mediated gene delivery by bromodomain inhibitor JQ1. Sci Rep. 2018 Aug 1; 8 (1) :11554. doi: 10.1038/s41598-018-28421-x. [9]. Huang X, et al. Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors. Cell. 2018 Sep 20; 175 (1) :186-199.e19. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.058. Epub 2018 Sep 13. |
Unit |
Piece |
Specification |
5mg 10mg 25mg |