| CAS |
873652-48-3 |
| English Name |
GDC-0152 |
| Synonyms |
GDC0152;(S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 |
| Molecular Formula |
C25H34N6O3S |
| Molecular Weight |
498.64 |
| Solubility |
Soluble in DMSO |
| Purity |
≥98% |
| Appearance |
White to off-white Solid |
| Storage |
Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| MDL |
MFCD26142660 |
| SMILES |
C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C1CCCCC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)NC3=C(N=NS3)C4=CC=CC=C4)NC |
| Target Point |
IAP |
| Passage |
Apoptosis |
| Background |
GDC-0152 is a potent XIAP-BIR3, mL-IAP-BIR3, cIAP1-BIR3 and cIAP2-BIR3 antagonist. |
| Biological Activity |
GDC-0152 是一种有效的 IAPs 抑制剂，能够分别与 XIAP BIR3 结合域，ML-IAP 的 BIR 结合域，cIAP1 和 cIAP2 的 BIR3 结合域结合，Ki 值分别为 28，14，17 和 43 nM。[1] |
| In Vitro |
GDC-0152可以阻断涉及IAP蛋白和促凋亡分子的蛋白质 - 蛋白质相互作用。使用瞬时转染的HEK293T细胞，显示GDC-0152破坏XIAP与部分加工的胱天蛋白酶-9的结合并破坏ML-IAP，cIAP1和cIAP2与Smac的结合。在黑素瘤SK-MEL28细胞中，GDC-0152也有效地消除了ML-IAP和Smac的内源性结合。 GDC-0152导致MDA-MB-231乳腺癌细胞系中细胞活力降低，而对正常人乳腺上皮细胞(HMEC)没有影响。发现GDC-0152以剂量和时间依赖性方式激活半胱天冬酶3和7。显示GDC-0152诱导A2058黑素瘤细胞中cIAP1的快速降解。它有效诱导浓度低至10 nM的cIAP1降解，这与其对cIAP1的亲和力一致[1]。 |
| In Vivo |
基于使用人肝微粒体进行的代谢稳定性测定，GDC-0152具有中度预测的肝清除率。 GDC-0152的血浆蛋白结合是中等的，在小鼠(88-91％)，大鼠(89-91％)，狗(81-90％)，猴子(76-85％)和人类(75-)中具有可比性。在所研究的浓度范围内(0.1-100μM);在兔中观察到更高的血浆 - 蛋白质结合(95-96％)。在所有测试物种中，GDC-0152不优先分布到红细胞，血浆分配比为0.6-1.1。 GDC-0152的药代动力学实现了C max为53.7μM，AUC为203.5 h·μM[1]。 |
| Cell Experiment |
用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤分离的细胞，并重悬于测定培养基(MDA-MB-231细胞：补充有10％胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺[GlutaMAX-1]的RPMI1640)或培养基(HMECs：MEBM 与MEGMSingleQuots )。将细胞以1×10 4个细胞/孔置于组织培养处理的白壁或黑壁，透明底96孔板中，体积为50μL。将板在37℃和5％CO 2下孵育过夜，除去培养基，并在测定培养基中加入GDC-0152或其对映体。将在白壁透明底板中培养的细胞在37℃和5％CO 2下孵育3天，然后使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒测量细胞活力。 |
| Animal Experiment |
将细胞重悬于PBS中，并将细胞悬浮液与Matrigel 1：1混合。然后将细胞(1.5×107)皮下植入130只年龄为6-8周的雌性裸鼠的右侧腹中。计算肿瘤体积。将具有适当平均肿瘤体积的10只小鼠随机分配至六组中的每一组。在治疗开始时(第0天)，所有六组的平均肿瘤体积±平均值的标准误差(SEM)为168±3mm 3。通过口服管饲法给予小鼠1或载体(PBS)，剂量体积为4.0mL / kg。在研究的每一天观察小鼠，并且每周测量肿瘤体积和体重两次。使用公式％TGI = 100×(1-肿瘤体积/肿瘤体积计)计算肿瘤生长抑制百分比。 |
| Kinase Experiment |
拮抗剂的抑制常数(Ki)通过将IAP蛋白质构建体添加到含有拮抗剂或肽AVPW的系列稀释液的孔中，并且适当地在极化中包含Hid-FAM探针或AVP-diPhe-FAM探针来确定。缓冲。孵育30分钟后读取样品。将荧光偏振值绘制为拮抗剂浓度的函数，并且通过使用软件将数据拟合至4-参数方程来获得IC 50值。拮抗剂的Ki值由IC50值确定。 |
| Data Literature Source |
[1]. Flygare JA，et al. Discovery of a potent small-molecule antagonist of inhibitor of apoptosis (IAP) proteins and clinical candidate for the treatment of cancer (GDC-0152). J Med Chem. 2012 May 10;55(9):4101-13 |
| Unit |
Bottle |
| Specification |
5mg 10mg 25mg |
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