| CAS |
328543-09-5 |
| English Name |
AG-14361 |
| Synonyms |
2-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-5,6-二氢咪唑并[4,5,1-JK][1,4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮 |
| Molecular Formula |
C19H20N4O |
| Molecular Weight |
320.39 |
| Solubility |
Soluble in DMSO |
| Purity |
≥98% |
| Appearance |
White to off-white Solid |
| Storage |
Powder:-20℃，2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| MDL |
MFCD00040495 |
| SMILES |
O=C1NCCN2C3=C1C=CC=C3N=C2C4=CC=C(C=C4)CN(C)C |
| Target Point |
PARP |
| Passage |
Cell Cycle;DNA Damage/DNA Repair; Epigenetics |
| Background |
AG14361 is a potent PARP1 inhibitor. |
| Biological Activity |
AG14361 是一种有效的 PARP-1 抑制剂，Ki 值 < 5 nM，在通透的 SW620 细胞和完整的 SW620 细胞中，抑制 PARP-1 的活性，IC50 值分别为 29 nM 和 14 nM。[1-3] |
| In Vitro |
AG14361是一种有效的PARP-1抑制剂，Ki <5 nM，在透化的SW620和完整的SW620细胞中，IC50分别为29 nM和14 nM。 AG14361抑制人癌细胞(例如A549，LoVo和SW620细胞)的增殖，GI50分别为14μM，11.2μM和20μM。此外，AG14361与替莫唑胺联合显着降低了替莫唑胺在LoVo和A549细胞中的GI50值，但在SW620细胞中没有发挥这种作用[1]。对于92 J-wt-BRCA1和92 J-sh-BRCA1细胞，AG14361抑制乳腺癌细胞，IC50分别为17μM和25μM。 AG14361诱导caspase 3/7激活和细胞周期异常，并抑制NF-κB信号传导[2]。 AG14361(0.4μM)增强拓扑异构酶I毒物的生长抑制和细胞毒性作用，对可切割复合物的形成和逆转没有明显影响，并增加喜树碱诱导的DNA单链断裂的持久性[3]。 |
| In Vivo |
AG14361(5和15mg / kg，ip)没有毒性并且不抑制肿瘤的生长。然而，当与替莫唑胺组合时，AG14361显着增强对抗LoVo异种移植物的替莫唑胺活性并延迟肿瘤生长。照射前AG14361(15mg / kg，ip)处理显着增加了对携带LoVo异种移植物的小鼠的放射治疗的敏感性[1]。 AG14361(30 mg / kg)协同lestaurtinib活性抑制同种异体移植物中的乳腺癌肿瘤[2]。 |
| Cell Experiment |
使用96孔板和MTT中代谢活性细胞的荧光素酶偶联ATP量化测定进行细胞活力测定。对于MTT，在24孔板的每个孔中铺板1至2×10 4个细胞。将各种浓度的靶药物(AG14361)溶解在DMSO中，然后加入含有10％胎牛血清的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中的细胞中，还向每个孔中加入IC50浓度的AG14361。加入培养基后，最终的DMSO浓度保持在0.1％。 48小时后，除去培养基，在每个孔中加入0.3mL 0.1％MTT的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在37℃CO 2培养箱中孵育30分钟后，除去MTT溶液并加入0.8mL 2-丙醇。摇动30分钟后，使用读板器测量OD560。每个时间点的电镀一式三份[2]。 |
| Animal Experiment |
携带可触知的皮下SW620或LoVo异种移植物的CD-1裸鼠每天单独用生理盐水(对照动物)或AG14361(5或15mg / kg)腹膜内处理5天(每组5只小鼠)。对于药物组合，AG14361每天腹膜内给药5天，然后立即给予细胞毒性药物(替莫唑胺口服68 mg / kg或腹腔注射2.5 mg / kg伊立替康)或30分钟后局部应用2 Gy的x射线照射肿瘤每天5天。从二维卡尺测量和方程a2×b / 2(其中a是宽度，b是肿瘤的长度)确定的肿瘤体积表示为中值相对肿瘤体积(RTV)。也就是说，RTV1是治疗初始(第0天)的肿瘤体积，RTV4是肿瘤体积的4倍，是治疗的第一天。肿瘤生长延迟定义为药物处理或辐射小鼠中RTV4的时间与对照(仅载体)小鼠中RTV4的时间相比[1]。 |
| Kinase Experiment |
在含有20 nM PARP-1，500μMNAD+加[32P] NAD +(每反应混合物0.1-0.3μCi)和活化小牛胸腺DNA(10μg)的反应混合物中测量全长重组人PARP-1的活性。 / mL)在25°C; 4分钟后，加入冰冷的10％(wt / vol)三氯乙酸终止反应。将掺入酸不溶性材料中的反应产物[32P] ADP-核糖用微滤装置沉积在Whatman GF / C玻璃纤维滤器上，并用PhosphorImager定量。测量AG14361在0-600nM下对PARP-1活性的抑制，并通过非线性回归分析计算AG14361的Ki [1]。 |
| Data Literature Source |
[1]. Calabrese CR， et al. Anticancer chemosensitization and radiosensitization by the novel poly (ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor AG14361. J Natl Cancer Inst. 2004 Jan 7; 96 (1) :56-67.
[2]. Vazquez-Ortiz G， et al. Drug repurposing screen identifies lestaurtinib amplifies the ability of the poly (ADP-ribose) polymerase 1 inhibitor AG14361 to kill breast cancer associated gene-1 mutant and wild type breast cancer cells. Breast Cancer Res. 2014 Jun 24; 16 (3) :R67.
[3]. Smith LM， et al. The novel poly (ADP-Ribose) polymerase inhibitor， AG14361， sensitizes cells to topoisomerase I poisons by increasing the persistence of DNA strand breaks. Clin Cancer Res. 2005 Dec 1; 11 (23) :8449-57. |
| Unit |
Bottle |
| Specification |
5mg |
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