| CAS |
1056634-68-4 |
| English Name |
Momelotinib |
| Synonyms |
N-(Cyanomethyl)-4-(2-((4-morpholinophenyl)-amino)pyrimidin-4-yl)benzamide |
| Molecular Formula |
C23H22N6O2 |
| Molecular Weight |
414.46 |
| Solubility |
Soluble in DMSO ≥5mg/mL |
| Purity |
≥98% |
| Appearance |
Light yellow to yellow Solid |
| Storage |
Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| MDL |
MFCD16038899 |
| SMILES |
O=C(C1=CC=C(C2=NC(NC3=CC=C(N4CCOCC4)C=C3)=NC=C2)C=C1)NCC#N |
| Target Point |
JAK |
| Passage |
JAK/STAT Signaling |
| Background |
Momelotinib is an ATP-competitive JAK1/JAK2 inhibitor. |
| Biological Activity |
Momelotinib (CYT387) 是 ATP 竞争性的 JAK1/JAK2 抑制剂，IC50 值分别为 11 nM/18 nM，是对 JAK3 选择性的 10 倍左右。[1-4] |
| IC50 |
JAK1:11nM;JAK2:18nM;JAK3:155nM [1-4] |
| In Vitro |
莫托替尼(CYT387)抑制由IL-3刺激的亲本Ba / F3细胞(Ba / F3-wt)的增殖，IC50为1400nM。此外，Momelotinib(CYT387)还通过JAK2或MPL信号传导组成性激活的细胞系中抑制细胞增殖，包括Ba / F3-MPLW515L细胞，CHRF-288-11细胞和Ba / F3-TEL-JAK2细胞，IC50为分别为200 nM，1 nM和700 nM。此外，Momelotinib(CYT387)已被证明可以从JAK2V617F阳性PV患者体外抑制红细胞集落生长，其效力相似，IC50为2μM-4μM[1]。莫莫替尼(CYT387)抑制由IL-6和IGF-1诱导的PI3K / AKT和Ras / MAPK信号传导。此外，莫莫替尼(CYT387)作为单一药物诱导细胞凋亡，并与原发性多发性骨髓瘤(MM)细胞中的常规抗MM治疗硼替佐米和美法仑协同作用[2]。 |
| In Vivo |
在小鼠MPN模型中，Momelotinib(CYT387)使白细胞计数，血细胞比容，脾脏大小正常化，并恢复炎性细胞因子的生理水平[3]。 |
| Cell Experiment |
使用表达JAK2V617F(Ba / F3-JAK2V617F)和MPLW515L(Ba / F3-MPLW515L)突变体的Ba / F3细胞，以及CHRF-288-11(JAK2T875N)和CMK(JAK3A572V)细胞。产生TEL / JAK2和TEL / JAK3融合物并将其引入Ba / F3鼠细胞中。将TEL / JAK2-或TEL / JAK3-转染的细胞在含有10％胎牛血清(FCS)的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中培养。在含有补充有5ng / mL鼠IL-3的10％FCS的RPMI中培养Ba / F3野生型细胞。在37℃，5％CO 2下孵育72小时后，使用Alamar Blue测定法测量增殖。 |
| Animal Experiment |
在骨髓移植后第32天(当所有小鼠表现出严重的白细胞增多和红细胞增多症时)，将小鼠分成3组，使得每组具有相等的平均体重和血细胞计数。将莫托替尼(CYT387)溶于NMP(120mg / mL终浓度; 1-甲基-2-吡咯烷酮)中。随后，将CYT387 / NMP混合物用0.14M Captisol稀释至浓度为6mg / mL，并进一步用0.1M Captisol稀释至终浓度为4mg / mL。从骨髓移植后第34天至第82天(实验结束)，每天两次，以10至12小时的间隔，通过口服管饲法给予所有3组小鼠(每组n = 12)莫莫替尼(CYT387)。小鼠接受不含莫莫替尼(CYT387)(0mg / kg组)，25mg / kg莫莫替尼(CYT387)或50mg / kg莫莫替尼(CYT387)的NMP / Captisol。在骨髓移植后第82天，对所有小鼠实施安乐死进行分析，除了来自50mg / kg和25mg / kg组的2只小鼠，其从莫莫替尼(CYT387)处理中取出并再追踪45天。为了评估CYT387对正常血细胞计数的影响，以与骨髓移植实验小鼠群组所述相同的方式给予幼稚Balb / c小鼠载体对照，50mg / kg或100mg / kg莫莫替尼(CYT387)。 。在第14天，第28天，第42天和第56天抽取外周血，并分析红细胞，白细胞，网织红细胞，粒细胞，淋巴细胞和单核细胞的水平[3]。 |
| Kinase Experiment |
在用于肽底物磷酸化测定之前纯化在昆虫细胞中表达的谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标记的JAK激酶结构域。使用Alphascreen蛋白酪氨酸激酶P100检测试剂盒和PerkinElmer Fusion Alpha仪器在384孔optiplates中进行测定。 |
| Data Literature Source |
[1]. Pardanani A，et al. CYT387，a selective JAK1/JAK2 inhibitor: in vitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. Leukemia，2009，23(8)，1441-1445.
[2]. Monaghan KA，et al. The novel JAK inhibitor CYT387 suppresses multiple signalling pathways，prevents proliferation and induces apoptosis in phenotypically diverse myeloma cells. Leukemia，2011，25(12)，1891-1899.
[3]. Tyner JW，et al. CYT387，a novel JAK2 inhibitor，induces hematologic responses and normalizes inflammatory cytokines in murine myeloproliferative neoplasms. Blood，2010，115(25)，5232-5240.
[4]. Kitajima S，et al.Overcoming Resistance to Dual Innate Immune and MEK Inhibition Downstream of KRAS.Cancer Cell. 2018 Sep 10;34(3):439-452.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2018.08.009 |
| Unit |
Bottle |
| Specification |
5mg 10mg |
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