| CAS |
1300031-52-0 |
| English Name |
GSK1324726A |
| Synonyms |
;GSK1324726A(I-BET726);GSK1324726A; |
| Molecular Formula |
C25H23ClN2O3 |
| Molecular Weight |
434.91 |
| Solubility |
Soluble in DMSO ≥5mg/mL |
| Purity |
≥98% |
| Appearance |
Light yellow to yellow Solid |
| Storage |
Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| MDL |
MFCD01076285 |
| SMILES |
ClC1=CC=C(N[C@H]2C3=C(C=CC(C4=CC=C(C(O)=O)C=C4)=C3)N(C(C)=O)[C@@H](C)C2)C=C1 |
| Target Point |
Epigenetic Reader Domain（BRD2,3,4） |
| Passage |
Epigenetics |
| Background |
GSK1324726A is a highly selective inhibitor of BET family proteins. |
| Biological Activity |
GSK1324726A 是一种有效的选择性 BET 蛋白抑制剂，高亲和力结合到 BRD2 (IC50=41 nM)，BRD3 (IC50=31 nM) 和 BRD4 (IC50=22 nM)。[1-2] |
| In Vitro |
用GSK1324726A(I-BET726)处理一组神经母细胞瘤细胞系，并观察到大多数细胞系中的有效生长抑制和细胞毒性，而与MYCN拷贝数或表达水平无关。所有测试的成神经细胞瘤细胞系都表现出有效的生长抑制作用，中位生长IC50值(gIC50;抑制剂浓度导致50％生长抑制)等于75nM [1]。 |
| In Vivo |
GSK1324726A(I-BET726)抑制神经母细胞瘤肿瘤生长。在SK-N-AS模型中，由于肿瘤尺寸大，载体组中的小鼠在第14天被安乐死。虽然载体和GSK1324726A(5mg / kg)组之间的肿瘤生长没有显著差异，但在研究的第14天，在GSK1324726A(15mg / kg)组中观察到58％的肿瘤生长抑制(TGI)(n)= 9; p = 0.006)。在肿瘤体积达到与载体组中观察到的水平相当的水平之前，将GSK1324726A(15mg / kg)组中的小鼠再处理7天，此时研究终止。 CHP-212模型中的肿瘤生长缓慢得多。 42天后，载体处理的小鼠中的肿瘤仅为研究结束时(第14天)SK-N-AS模型中肿瘤的一半。在CHP-212模型中，用5mg / kg GSK1324726A治疗导致TGI等于50％(n = 8; p = 0.1816)，并且15mg / kg组中的小鼠在结束时显示出82％的TGI。该研究(n = 5; p = 0.0488)[1]。 |
| Cell Experiment |
通过一些修改进行细胞系生长 - 死亡测定。简言之，将细胞以优化6天生长的密度接种到384孔或96孔板中。第二天，使用CellTiter-Glo，CellTiter-Fluor或CyQuant Direct进行T0测量。在Envision，Safire 2或SpectraMax Gemini EM平板读数器上读取平板。用DMSO或滴定GSK1324726A处理剩余的板。将细胞培养6天并显色。将结果绘制为T0值的百分比，归一化至100％，相对于化合物的浓度。 4参数方程用于生成浓度响应曲线。在生长窗口的中点(DMSO和T0值之间)计算生长IC 50(gIC 50)值。 Ymin-T0值通过从曲线上的Ymin值中减去T0值(100％)来计算，并且是净人口细胞生长或死亡的量度[1]。 |
| Animal Experiment |
将100％基质胶中的小鼠[1] CHP-212(1×107)或SK-N-AS(5×106)细胞皮下植入约9周龄雌性裸鼠(Crl：CD-1-Foxn1)的右侧腹部。 nu)老鼠。用卡尺测量肿瘤，并根据肿瘤大小使用分层取样随机化为10只小鼠的治疗组。单独的载体或载体中的GSK1324726A以10mls / kg的个体体重口服给药。称重小鼠并用卡尺每周测量肿瘤两次，并且每天观察小鼠的任何不良治疗效果。在连续两次大于2500mm 3的肿瘤测量后，或者如果观察到体重减轻大于20％，则根据AVMA指南使用CO 2吸入使小鼠安乐死。对于小鼠药效学研究，如上所述使小鼠安乐死。从安乐死的小鼠收获肿瘤并置于RNAlater中用于RNA分离。通过心脏穿刺在安乐死后收集血液。大鼠[2]通过在股静脉(用于GSK1324726A施用)和颈静脉(用于血液取样)中植入套管手术制备雄性CD大鼠(253-283g)。每只大鼠分别接受Duphacillin(100mg / kg sc)和Carprofen(7.5mg / kg sc)作为术前抗生素和镇痛药。在给药前使每只大鼠恢复至少2天。大鼠可以自由获取食物和水。大鼠PK研究在2次给药时间作为交叉设计进行，给药间隔3天。在两次给药时间后，在给药后26小时内(通过留置颈静脉插管)采集连续血液样品。在研究第1天，n = 3只雄性大鼠各自接受1小时静脉输注配制在DMSO中的GSK1324726A和10％(w / v)KleptoseTM的盐水溶液(2％：98％)，浓度为0.2mg / mL，使用大约过滤剂量。 0.2μm注射器过滤器单元。 GSK1324726A以5mL / kg / h静脉内输注1小时给药，以达到1mg / kg的目标剂量。在研究第2天，相同的三只大鼠各自口服施用悬浮在3％Pharmacoat 603 /0.2%十二烷基硫酸钠(w / v)水溶液中的GSK1324726A。通过管饲法以5mL / kg施用浓度为0.6mg / mL，以达到3mg / kg的目标剂量。 |
| Data Literature Source |
[1]. Wyce A，et al. BET inhibition silences expression of MYCN and BCL2 and induces cytotoxicity in neuroblastoma tumor models. PLoS One. 2013 Aug 23;8(8):e72967.
[2]. Gosmini R，et al. The discovery of I-BET726 (GSK1324726A)，a potent tetrahydroquinoline ApoA1 up-regulator and selective BET bromodomain inhibitor. J Med Chem. 2014 Oct 9;57(19):8111-31. |
| Unit |
Bottle |
| Specification |
5mg 10mg |
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