| CAS |
1355326-35-0 |
| English Name |
AGI-5198 |
| Synonyms |
IDH-C35 |
| Molecular Formula |
C27H31FN4O2 |
| Molecular Weight |
462.56 |
| Solubility |
Soluble in DMSO ≥5mg/mL(Need ultrasonic) |
| Purity |
≥98% |
| Appearance |
White to off-white Solid |
| Storage |
Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(Mother Liquid):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| EC |
EINECS 806-071-1 |
| MDL |
MFCD24848688 |
| SMILES |
CC1=CC=CC=C1C(C(=O)NC2CCCCC2)N(C3=CC(=CC=C3)F)C(=O)CN4C=CN=C4C |
| Target Point |
Isocitrate Dehydrogenase (IDH) |
| Passage |
Metabolic Enzyme&Protease |
| Background |
AGI-5198 is a potent and selective mutant IDH1R132H inhibitor. |
| Biological Activity |
AGI-5198是有效和选择性的突变体 IDH1R132H 抑制剂，IC50 为0.07 μM。[1-2] |
| In Vitro |
AGI-5198有效抑制突变型IDH1(R132H-IDH1 和 R132C-IDH1)，而非野生型IDH1(IC50>100 μM)或任何IDH2亚型(R140Q，R172K，野生型)(IC50>100 μM)。AGI-5198作用于TS603胶质瘤细胞系，具有抗肿瘤的疗效，且抑制R-2HG产生，这种作用具有剂量依赖性。在几乎完全抑制R-2HG的条件下，AGI-5198诱导组蛋白H3K9me3的去甲基化，且诱导与胶质基因分化相关的基因表达。在全基因组DNA甲基化中，抑制mIDH1受损的IDH1突变型生长，但IDH1野生型胶质瘤细胞的生长没有明显的变化[1]。 IDH1(R132H)突变杂合的癌细胞表现出较少的IDH介导的NADPH产生，因此在暴露于电离辐射(IR)后，活性氧物质，DNA双链断裂和细胞死亡水平较高。 IDH1野生型细胞。这些影响被IDH1(R132H)抑制剂AGI-5198逆转[2]。 |
| In Vivo |
AGI-5198(450mg / kg，口服)引起来自人神经胶质瘤异种移植物的肿瘤生长的50-60％生长抑制。来自AGI-5198处理的小鼠的肿瘤显示用针对Ki-67蛋白的抗体染色减少。 AGI-5198不影响IDH1野生型胶质瘤异种移植物的生长[1]。 |
| Cell Experiment |
TS603细胞在含有AGI-5198(1.5μM)或DMSO载体对照的培养基中生长。收获前一周，将细胞转移至含有新加入的视黄酸(1μM)的分化培养基(DMEM F12; 15mM HEPES; 0.06％葡萄糖;不含维生素A的B27; N2;胰岛素/转铁蛋白; 1％FBS)。然后使用已建立的ChIP方法进行非交联细胞的ChIP。使用抗H3K9Me3，H3K27me3或兔对照IgG免疫沉淀350μg裂解物。洗涤后，从蛋白G珠中洗脱ChIP DNA，并使用SYBR green通过RT-PCR分析。使用标准曲线方法计算相对占有率并相对于IgG进行倍数富集。将AGI-5198处理的细胞中的富集标准化为载体对照。平均值和标准偏差由4个技术重复计算得出。 |
| Animal Experiment |
Animal Models: IDH1突变型胶质瘤移植瘤; Dosages: 每天150 mg/kg，450 mg/kg; Administration: 口服饲喂 |
| Kinase Experiment |
在终点试验中测定对IDH2 R140Q和IDH2 R172K酶的抑制效力，其中通过加入大量过量的心肌黄酶和刃天青来测量反应结束时剩余的NADPH的量。将IDH2 R140Q在40μL1X分析缓冲液(150 mM NaCl，50 mM磷酸钾pH 7.5，10 mM MgCl 2，10％甘油，2 mM B-ME，0.03％BSA)中稀释至0.25μg/ mL，并孵育16小时在25℃下，在DMSO中存在1μL化合物。通过加入10μL底物混合物(20μMNADPH，8μMα-酮戊二酸，在1X测定缓冲液中)开始反应，并在25℃温育1小时。然后，通过添加25μL检测混合物(36μg/ mL心肌黄酶，18μM刃天青在1X测定缓冲液中)，在25℃下孵育5分钟来测量剩余的NADPH，并如上所述进行读取。 IDH2 R172K如下对IDH2 R140Q进行测定，具有以下修饰：使用1.25μg/ mL蛋白质，底物混合物含有50μMNADPH和6.4μMα-酮戊二酸，并且在开始反应之前将化合物温育1小时。 |
| Data Literature Source |
[1]. Rohle D，et al. An inhibitor of mutant IDH1 delays growth and promotes differentiation of glioma cells. Science. 2013 May 3;340(6132):626-30.
[2]. Molenaar RJ，et al. Radioprotection of IDH1-Mutated Cancer Cells by the IDH1-Mutant Inhibitor AGI-5198. Cancer Res. 2015 Nov 15;75(22):4790-802 |
| Unit |
Bottle |
| Specification |
5mg 10mg |
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