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Introduction to Pathways

阿尔兹海默病(AD)是一种会缓慢破坏神经元并导致严重的认知障碍的慢性疾病,AD与老年斑和神经原纤维缠结相关。淀粉样蛋白-β(Aβ)是阿尔兹海默病患者大脑中发现的淀粉样斑块的主要成分,对细胞和细胞器功能具有多种病理影响。Aβ正常生理功能的丧失也被认为是导致神经元功能障碍的原因之一。
      正常状态下,淀粉样前体蛋白(APP)进行Nonamyloidogenic,首先被α-Secretase裂解后产生sAPPα和一个C83羧基端片段;随后C83被γ-Secretase裂解为P3和AICD参与后续的调控。在病例状态下,APP进行Amyloidogenic,首先β-Secretase裂解后产生sAPPβ和一个C99片段;随后γ-Secretase裂解C99,并释放Aβ40/42的胞外片段。Aβ40/42的过度产生和/或Aβ清除机制的失败使得Aβ自聚集成寡聚体,不仅会形成斑块,还会导致Tau蛋白的过度磷酸化从而使微管不稳定,最终造成神经元纤维缠结。此外,Aβ40/42聚集还会导致钙离子稳态失衡、内质网应激、线粒体功能紊乱、能量代谢受损以及糖调节异常,最终导致神经细胞死亡。

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