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Introduction to Pathways

TCR(T cell receptor)是所有T细胞表面的特征性标志,以非共价键与CD3结合,形成TCR-CD3复合物。TCR由α、β两条不同肽链构成的异二聚体。TCR-CD3复合物由基因多样性的αβ(或γδ)TCR异二聚体与不变的CD3二聚体非共价结合组成:CD3ϵγ、CD3ϵδ和CD3ζζ。TCR介导与抗原呈递细胞上的主要组织相容性复合体分子结合的肽片段的识别。它的激活可促进许多信号转导级联反应。TCR激活的早期事件是由淋巴细胞蛋白质酪氨酸激酶(Lck),对TCR/CD3复合体胞质一侧的免疫受体酪氨酸依赖性活化基序(ITAMs)的磷酸化作用,CD3ϵ、γ、δ包含一个而ζ链包含三个基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM),这些基序被Src激酶Lck磷酸化后,启动下游T细胞信号级联。CD45受体的酪氨酸磷酸酶可调节Lck和其他Src家族酪氨酸激酶的磷酸化和激活。Zeta链相关蛋白激酶(Zap-70)受到招募,聚集至TCR/CD3复合体处并激活,从而启动对下游接头蛋白或骨架蛋白的招募和磷酸化。SLP-76被Zap-70磷酸化后促进招募Vav(一种鸟苷酸交换因子)、接头蛋白NCK和GADS,以及一种可诱导T细胞激酶(Itk)。磷脂酶Cγ1(PLCγ1)被LTK磷酸化后导致磷脂酰肌醇-4,5二磷酸(PIP2)的水解,产生第二信使甘油二酯(DAG)和三磷酸肌醇 (IP3)。DAG激活PKCθ和MAPK/Erk通路,二者均可促进转录因子NF-κB活性。IP3触发Ca2+从ER释放,并促使细胞外Ca2+通过钙离子释放活化Ca2+(CRAC)通道进入细胞。钙离子结合的钙调蛋白(Ca2+/CaM)激活钙调磷酸酶,后者通过转录因子NFAT促进IL-2的基因转录。由于多项研究表明T细胞共刺激/共抑制系统可用于提高抗肿瘤免疫,因此这些蛋白质中的许多分子正被研究作为癌症免疫疗法的潜在靶标。

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