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Introduction to Pathways

G蛋白偶联受体(GPCR)是一个庞大的细胞表面跨膜受体家族,也称为蛇形受体,是多面体膜蛋白,具有七个跨膜α螺旋,且其肽链的C端和连接(从肽链N端数起)第5和第6个跨膜螺旋的胞内环(第三个胞内环)上都有G蛋白(鸟苷酸结合蛋白)的结合位点。G蛋白是具有结合核苷酸鸟苷三磷酸(GTP)和鸟苷二磷酸(GDP)能力的特有蛋白质。当膜外的配体作用于该受体时,与配体结合的GPCR会发生构象变化,从而表现出鸟苷酸交换因子(GEF)的特性,通过以三磷酸鸟苷(GTP)交换G蛋白上本来结合着的二磷酸鸟苷(GDP)使G蛋白的α亚基与β、γ亚基分离,并激活效应蛋白,同时配体与受体分离。 一般的,Gα/s,Gα/i与Gα/o途径的作用对象是cAMP的生成酶—腺苷酸环化酶(AC)。Gα/s类G蛋白直接激活这个过程。相反,Gα/i与Gα/o类G蛋白的相互作用抑制AC生成cAMP。因此,偶联Gα/s的GPCR会抵消偶联Gα/i与Gα/o的GPCR的作用,反之亦然。Gα/q与Gα/11途径的效应因子是PLCβ,它催化膜结合的PIP2裂解为IP3和DAG。IP3作用于内质网膜上的IP3受体,促使内质网释放Ca2+,而DAG沿质膜扩散,可激活PKC结合在膜上的部分。升高的细胞内Ca2+也可以结合和激活钙调素,钙调素进而激活Rho GTP酶。一旦与GTP结合,Rho可以继续激活和调节细胞骨架上的各种蛋白,如Rho激酶(ROCK)。 目前,GPCR已经发现800多个成员,参与多种生命活动以及内分泌与代谢等多种生理过程,同时,与糖尿病、心脏病、肿瘤、免疫疾病等重要疾病的发生、发展及治疗密切相关。基于GPCR在生理病理过程的重要生物作用,这个蛋白家族目前已经成为最重要的药物作用靶标库。

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