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Introduction to Pathways

RNA转录物的N6-甲基腺苷(m6A)修饰是真核mRNA中最普遍和最丰富的内部修饰,在正常生物过程中起着多种重要作用。m6A修饰分别由m6A甲基转移酶复合物(m6A Writer)和去甲基化酶(m6A Erasers)动态沉积和去除。 m6A Writer有METTL3和METTL14形成的异二聚体、METTL16、ZCCHC4和METTL5。METTL3和METTL14是m6A甲基转移酶复合物的核心亚基,它们识别优先位于终止密码子附近的共有序列基序、3'非翻译区(UTR)和长内部外显子。WTAP、VIRMA、RBM15/15B、ZC3H13和HAKAI作为调节蛋白,负责调节METTL3-METTL14的m6A甲基转移酶活性。METTL16主要负责一些转录本的甲基化,如U6小核RNA(snRNA)、MALAT1、XIST和前体mRNA MAT2A。METTL5和ZCCHC4分别负责对18S rRNA和28S rRNA的m6A进行修饰。 m6A Erasers有FTO和ALKBH5。ALKBH5选择性地从目标mRNA的N6-腺苷中去除甲基,而FTO使内部m6A标记和5'帽(m6Am)中的N6,2'-O-二甲基腺苷去甲基化。 m6A识别因子(m6A Reader)包含具有YTH结构域的蛋白质YTHDC1-2(YTHDC1和YTHDC2)、YTHDF1-3(YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3)、不具有YTH结构域的HNRNPA2B1、HNRNPC、HNRNPG以及胰岛素样生长因子-2 mRNA结合蛋白1/2/3(IGF2BP1/2/3)。YTHDC1结合m6A修饰的靶RNA并调节RNA剪接、核输出、外泌体介导的RNA衰变和细胞核。YTHDC2调节m6A修饰的RNA的稳定性并提高细胞质中的翻译效率。YTHDF1-3结合m6A修饰的mRNA并促进细胞溶质mRNA衰变。YTHDF1和YTHDF3通过翻译起始复合物增强m6A修饰的mRNA的翻译。mRNA结合蛋白IGF2BP1-3虽然不含有YTH结构域,但它也可以识别mRNA上的m6A标记,从而调节它们的稳定性和翻译。最后,异质核核糖核蛋白(HNRNP),即hnRNPA2B1、hnRNPG和hnRNPC,也是潜在的m6A识别因子。hnRNPA2B1通过募集DGCR8(微处理器复合体的一个组成部分)调节m6A修饰的初级miRNA(pri-miRNA)的加工,并调节选择性剪接过程。 m6A修饰最突出的功能之一是使mRNA变得不稳定;m6A修饰参与剪接机制,影响一部分基因的剪接过程;影响m6A修饰的mRNA的核输出;m6A修饰可调节m6A修饰的mRNA的有效翻译。越来越多的证据表明m6A修饰对于肿瘤发生和发展非常重要。

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